日本漢方藥產業發展現狀分析及思考
日本漢方藥產業發展現狀分析及思考
丁騰 李耿 張紅 彭修娟 黨艷妮 王樂 劉峰
（陜西中醫藥大學 中日友好醫院 陜西省中醫藥研究院 陜西國際商貿學院 陜西步長制藥有限公司 陜西省中藥綠色制造技術協同創新中心）
2018年6月1日, 國家藥品監督管理局發布了《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》。經典名方制劑有關政策、目錄的頒布, 為中醫藥事業傳承發展和來源于古代經典名方的中藥復方制劑研究開發和產業化提供了指引, 中醫藥產業迎來了又一次發展機遇。鑒于日本漢方制劑與我國中藥經典名方制劑存在一定的相似性, 其產業發展歷程值得我國借鑒。本文就日本漢方藥產業發展現狀和發展趨勢進行分析研究, 旨在為我國中藥經典名方制劑的產業布局提供參考和啟示。
1 日本漢方藥產業發展歷程 日本漢方藥是日本傳統漢方醫學體系中的臨床治療和家庭保健藥物, 日本的漢方醫學究其根本是在中國中醫學基礎上發展起來的日本傳統醫學。大約在公元4世紀中醫學傳入日本后, 經過長期的實踐、融合和發展, 增添了具有日本自身特色的新內容;特別是17世紀日本版《仲景全書》、《宋版傷寒論》的出版, 日本對《傷寒雜病論》表現出極大的熱情和重視, 至今日本普遍應用的處方, 大多是東漢張仲景《傷寒論》《金匱要略》中的原方, 故稱為漢方藥。17世紀, 西方醫學 (西醫) 由荷蘭開始傳入日本, 日本受其解剖學的影響, 并與中醫結合, 采用西醫學說解釋中醫理論, 并以西醫病名作為漢方主治證候者漸成風氣, 擴大了漢方藥在現代醫學疾病治療中的應用。隨著中西方醫藥文化的融入, 加上長期臨床實踐的積累及研究, 日本漢方醫學逐漸形成了本土化、具有日本特色的傳統醫學, 公元1603—1868年的日本江戶時代, 日本漢方醫學和漢方藥進入了最鼎盛時期。
1868年日本進入明治維新時代, 實行富國強兵政策, 日本全面引進西方醫學體系, 尤其是1885年日本政府頒布了法令, 醫生資格考試的內容為西醫, 漢方醫學在日本幾乎滅絕, 漢方藥也逐漸走向衰落。
進入20世紀60年代后, 由于日本社會老齡化逐漸加劇, 漢方醫學在治療老年慢性病等疾病的優勢日益顯現, 在日本民族意識和文化復興的帶動下, 漢方藥逐漸開始復興。推動日本漢方藥產業快速發展的最關鍵舉措是1976年日本政府規定漢方制劑適用于國家的健康保險, 將漢方制劑納入日本醫保體系的報銷范疇, 又于1987年將漢方制劑的品種增至147種, 自此, 漢方藥開始蓬勃發展。1993年的“小柴胡湯事件”導致日本漢方藥用量開始出現下滑。日本從1994年1月至1999年12月報道了小柴胡湯顆粒的副作用引發188例間質性肺炎并導致22人死亡之后, 厚生勞動省藥物局于1997年6月發表了《醫藥品副作用情報NO.143》, 要求醫療機構正確、適當使用漢方藥, 并要求所有日本市售小柴胡湯漢方制劑修改說明書中警示語、禁忌、不良反應、注意事項表述。隨后日本的監管部門和藥企不斷加強漢方藥的質量管控和上市藥品的不良反應監管, 逐漸走出了“小柴胡湯事件”陰影, 漢方藥在日本國內的認可度不斷增強, 年銷售額不斷增加, 在國際上逐漸享有一定的影響力, 且正在向食品、美容、日用品等領域發展。
2 日本漢方藥生產企業及生產質量管控
2018年6月1日, 國家藥品監督管理局發布了《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》。經典名方制劑有關政策、目錄的頒布, 為中醫藥事業傳承發展和來源于古代經典名方的中藥復方制劑研究開發和產業化提供了指引, 中醫藥產業迎來了又一次發展機遇。鑒于日本漢方制劑與我國中藥經典名方制劑存在一定的相似性, 其產業發展歷程值得我國借鑒。本文就日本漢方藥產業發展現狀和發展趨勢進行分析研究, 旨在為我國中藥經典名方制劑的產業布局提供參考和啟示。
日本漢方藥是日本傳統漢方醫學體系中的臨床治療和家庭保健藥物, 日本的漢方醫學究其根本是在中國中醫學基礎上發展起來的日本傳統醫學。大約在公元4世紀中醫學傳入日本后, 經過長期的實踐、融合和發展, 增添了具有日本自身特色的新內容;特別是17世紀日本版《仲景全書》、《宋版傷寒論》的出版, 日本對《傷寒雜病論》表現出極大的熱情和重視, 至今日本普遍應用的處方, 大多是東漢張仲景《傷寒論》《金匱要略》中的原方, 故稱為漢方藥。17世紀, 西方醫學 (西醫) 由荷蘭開始傳入日本, 日本受其解剖學的影響, 并與中醫結合, 采用西醫學說解釋中醫理論, 并以西醫病名作為漢方主治證候者漸成風氣, 擴大了漢方藥在現代醫學疾病治療中的應用。隨著中西方醫藥文化的融入, 加上長期臨床實踐的積累及研究, 日本漢方醫學逐漸形成了本土化、具有日本特色的傳統醫學, 公元1603—1868年的日本江戶時代, 日本漢方醫學和漢方藥進入了最鼎盛時期。
1868年日本進入明治維新時代, 實行富國強兵政策, 日本全面引進西方醫學體系, 尤其是1885年日本政府頒布了法令, 醫生資格考試的內容為西醫, 漢方醫學在日本幾乎滅絕, 漢方藥也逐漸走向衰落。
進入20世紀60年代后, 由于日本社會老齡化逐漸加劇, 漢方醫學在治療老年慢性病等疾病的優勢日益顯現, 在日本民族意識和文化復興的帶動下, 漢方藥逐漸開始復興。推動日本漢方藥產業快速發展的最關鍵舉措是1976年日本政府規定漢方制劑適用于國家的健康保險, 將漢方制劑納入日本醫保體系的報銷范疇, 又于1987年將漢方制劑的品種增至147種, 自此, 漢方藥開始蓬勃發展。1993年的“小柴胡湯事件”導致日本漢方藥用量開始出現下滑。日本從1994年1月至1999年12月報道了小柴胡湯顆粒的副作用引發188例間質性肺炎并導致22人死亡之后, 厚生勞動省藥物局于1997年6月發表了《醫藥品副作用情報NO.143》, 要求醫療機構正確、適當使用漢方藥, 并要求所有日本市售小柴胡湯漢方制劑修改說明書中警示語、禁忌、不良反應、注意事項表述。隨后日本的監管部門和藥企不斷加強漢方藥的質量管控和上市藥品的不良反應監管, 逐漸走出了“小柴胡湯事件”陰影, 漢方藥在日本國內的認可度不斷增強, 年銷售額不斷增加, 在國際上逐漸享有一定的影響力, 且正在向食品、美容、日用品等領域發展。
2.1 日本漢方藥生產企業
日本漢方制劑生產主要集中在18家企業, 津村制藥一家獨大, 其他如Kurashie、鐘紡、三共、小太郎、大衫、帝國、本草等規模相對較小。津村從1976年開始, 在11年里申請了129個漢方藥制劑品種, 并獲得了生產和銷售許可權。Kurashie公司在日本漢方藥界排名第二, 其漢方藥的品種約為津村的一半, 即57個品種, 其市場占有率卻不到一成。日本津村制藥2015年度報告顯示, 津村占到了市場份額的84.5%, 壟斷市場的格局目前無人能撼動。
日本漢方制劑生產主要集中在18家企業, 津村制藥一家獨大, 其他如Kurashie、鐘紡、三共、小太郎、大衫、帝國、本草等規模相對較小。津村從1976年開始, 在11年里申請了129個漢方藥制劑品種, 并獲得了生產和銷售許可權。Kurashie公司在日本漢方藥界排名第二, 其漢方藥的品種約為津村的一半, 即57個品種, 其市場占有率卻不到一成。日本津村制藥2015年度報告顯示, 津村占到了市場份額的84.5%, 壟斷市場的格局目前無人能撼動。
2.2 日本漢方藥生產質量管控
日本高度重視醫藥品的產品品質和有效性、安全性的管控。早在1976年, 日本厚生勞動省就制定了《藥品生產質量管理規范》 (GMP) , 并于1976年4月開始實施;1987年日本漢方制藥協會制定了《醫療用漢方浸膏制劑的生產管理和品質管理基準》 (漢方GMP) , 對漢方浸膏制劑的生產管理和質量管理做出了規定;2012年日本制藥團體聯合會制定《生藥及漢方生藥制劑制造與品質管理相關基準》 (新漢方GMP) , 作為日本制藥團體聯合會旗下全部制藥企業都必須遵照的漢方制劑制造與品質管理標準, 其對漢方制劑生產過程的各個環節都進行了嚴格的規定。
為確保漢方藥的品質, 日本各漢方制藥企業從原料生藥開始一直到最終制劑的形成都實行嚴格的品質管理。日本藥用植物的種植, 主要遵循其厚生勞動省2003年9月頒布的《藥用植物種植和采集的生產質量管理規范》 (GAP) , 它是以世界衛生組織《藥用植物栽培和質量控制指南》為依據。2014年日本漢方制藥協會公布《藥用植物的栽培、采集、加工指南》, 在對藥用植物的栽培、采集、加工、加工后處理等全過程的品質管理上做出了更高水平的規范指導。
正是由于日本對漢方藥生產質量控制方法和標準研究的高度重視, 在生產過程中嚴格執行GMP、GAP, 從原料生藥開始, 一直到最終形成制劑都實行嚴格的品質管理, 加之其生產設備的機械化、自動化程度較高以及生產工藝參數比較精細, 使日本漢方制劑得到日本民眾乃至部分國際市場的認可。
3 日本漢方藥研發注冊審批及品種分析
日本高度重視醫藥品的產品品質和有效性、安全性的管控。早在1976年, 日本厚生勞動省就制定了《藥品生產質量管理規范》 (GMP) , 并于1976年4月開始實施;1987年日本漢方制藥協會制定了《醫療用漢方浸膏制劑的生產管理和品質管理基準》 (漢方GMP) , 對漢方浸膏制劑的生產管理和質量管理做出了規定;2012年日本制藥團體聯合會制定《生藥及漢方生藥制劑制造與品質管理相關基準》 (新漢方GMP) , 作為日本制藥團體聯合會旗下全部制藥企業都必須遵照的漢方制劑制造與品質管理標準, 其對漢方制劑生產過程的各個環節都進行了嚴格的規定。
為確保漢方藥的品質, 日本各漢方制藥企業從原料生藥開始一直到最終制劑的形成都實行嚴格的品質管理。日本藥用植物的種植, 主要遵循其厚生勞動省2003年9月頒布的《藥用植物種植和采集的生產質量管理規范》 (GAP) , 它是以世界衛生組織《藥用植物栽培和質量控制指南》為依據。2014年日本漢方制藥協會公布《藥用植物的栽培、采集、加工指南》, 在對藥用植物的栽培、采集、加工、加工后處理等全過程的品質管理上做出了更高水平的規范指導。
正是由于日本對漢方藥生產質量控制方法和標準研究的高度重視, 在生產過程中嚴格執行GMP、GAP, 從原料生藥開始, 一直到最終形成制劑都實行嚴格的品質管理, 加之其生產設備的機械化、自動化程度較高以及生產工藝參數比較精細, 使日本漢方制劑得到日本民眾乃至部分國際市場的認可。
3.1 日本漢方藥的藥政管理
日本漢方藥依據1990年《日本標準商品分類·醫藥品藥效分類編號》分為:生藥 (510) 、漢方制劑 (520) 、其他生藥及以漢方處方為基礎的醫藥品 (590) 。日本漢方藥的藥政管理原則與化學藥的藥政管理一致, 并將這3類按照漢方藥處方分為醫療用漢方醫藥品 (相當于中國的處方藥) 、一般用漢方醫藥品和家庭配置漢方醫藥品 (非處方藥) 。醫療用漢方醫藥品必須由醫師根據病人的具體情況開據, 適用于日本的社會保險和國民健康保險;一般用漢方醫藥品和家庭配置漢方醫藥品均不適用于日本的社會保險和國民健康保險, 民眾通過藥師在藥局、藥店購買即可, 并且法律規定, 藥盒上必須要印刷“購買時和藥劑師商談”字樣。目前, 絕大多數醫用漢方制劑亦可作為一般用漢方制劑流通, 劑型主要以顆粒劑為主。
日本漢方藥依據1990年《日本標準商品分類·醫藥品藥效分類編號》分為:生藥 (510) 、漢方制劑 (520) 、其他生藥及以漢方處方為基礎的醫藥品 (590) 。日本漢方藥的藥政管理原則與化學藥的藥政管理一致, 并將這3類按照漢方藥處方分為醫療用漢方醫藥品 (相當于中國的處方藥) 、一般用漢方醫藥品和家庭配置漢方醫藥品 (非處方藥) 。醫療用漢方醫藥品必須由醫師根據病人的具體情況開據, 適用于日本的社會保險和國民健康保險;一般用漢方醫藥品和家庭配置漢方醫藥品均不適用于日本的社會保險和國民健康保險, 民眾通過藥師在藥局、藥店購買即可, 并且法律規定, 藥盒上必須要印刷“購買時和藥劑師商談”字樣。目前, 絕大多數醫用漢方制劑亦可作為一般用漢方制劑流通, 劑型主要以顆粒劑為主。
3.2 日本漢方藥的研發注冊審批
漢方藥的審批主要基于日本厚生勞動省1975年頒布《一般用漢方制劑承認基準》 (以下簡稱《一般漢方基準》) , 收錄了210個處方, 其中有148個處方可以作為醫用漢方制劑, 市售所有漢方制劑的處方基本來源于此, 是日本漢方制劑研究及生產的基礎?！兑话銤h方基準》頒布以后, 2012年進行了1次增補, 共收載處方294個, 每一處方均由成分分量、用法用量以及功能主治3部分構成, 其中各藥用量多為明確的范圍, 功能主治主要用西醫病名表述。日本企業可以在《一般漢方基準》規定的處方組成、用法用量及功能主治范圍內自主確定成品劑型、制定制備工藝和質量標準, 若制備工藝中以水為提取溶媒就可免除藥理和臨床研究而直接申請生產許可。日本藥局方第15改正版中, 首次收載了葛根湯浸膏、加味逍遙散浸膏、柴苓湯浸膏、大黃甘草湯浸膏、補中益氣湯浸膏、苓桂術甘湯浸膏6個漢方藥制劑的質量標準。2017年3月28日日本厚生勞動省發布了最新《一般用漢方制劑制造銷售承認基準》, 對2012年8月30日發布的《一般用漢方制劑承認基準》進行了修訂, 該基準共收載294個漢方藥處方 (其中基礎處方210個、在基礎處方的基礎上加減的處方83個) , 并從2017年4月1日開始用于一般用漢方制劑制造銷售的品種申請和批準。漢方藥注冊時, 醫療用漢方制劑、一般用漢方制劑分別按各自的技術要求提交研究資料和生產銷售批準申請書, 由厚生勞動大臣或地方行政部門按醫療用漢方制劑或一般用漢方制劑批準。
漢方藥的研究主要是選擇《一般用漢方制劑承認基準》中的處方, 或對1968—2015年批準生產的承認基準以外的漢方制劑進行仿制。若處方為《一般漢方基準》之外的或采用水提取以外的其他提取工藝的處方申請新的醫用漢方制劑, 則需要提供處方合理性依據并進行藥理毒理學和臨床研究, 不能減免。即研發新的漢方制劑, 除了藥學研究外, 還需要進行藥效、毒理以及臨床研究, 注冊要求多、研發難度大, 并需要有強大的資金支持, 因此, 目前來源于148個醫療用漢方處方的漢方藥有678個批文, 來源于294個一般用漢方處方的漢方藥有2367個批文, 自《一般漢方基準》頒布以來, 日本漢方制劑企業還未有進行新的醫用漢方制劑研發的成功案例。
漢方藥的審批主要基于日本厚生勞動省1975年頒布《一般用漢方制劑承認基準》 (以下簡稱《一般漢方基準》) , 收錄了210個處方, 其中有148個處方可以作為醫用漢方制劑, 市售所有漢方制劑的處方基本來源于此, 是日本漢方制劑研究及生產的基礎?！兑话銤h方基準》頒布以后, 2012年進行了1次增補, 共收載處方294個, 每一處方均由成分分量、用法用量以及功能主治3部分構成, 其中各藥用量多為明確的范圍, 功能主治主要用西醫病名表述。日本企業可以在《一般漢方基準》規定的處方組成、用法用量及功能主治范圍內自主確定成品劑型、制定制備工藝和質量標準, 若制備工藝中以水為提取溶媒就可免除藥理和臨床研究而直接申請生產許可。日本藥局方第15改正版中, 首次收載了葛根湯浸膏、加味逍遙散浸膏、柴苓湯浸膏、大黃甘草湯浸膏、補中益氣湯浸膏、苓桂術甘湯浸膏6個漢方藥制劑的質量標準。2017年3月28日日本厚生勞動省發布了最新《一般用漢方制劑制造銷售承認基準》, 對2012年8月30日發布的《一般用漢方制劑承認基準》進行了修訂, 該基準共收載294個漢方藥處方 (其中基礎處方210個、在基礎處方的基礎上加減的處方83個) , 并從2017年4月1日開始用于一般用漢方制劑制造銷售的品種申請和批準。漢方藥注冊時, 醫療用漢方制劑、一般用漢方制劑分別按各自的技術要求提交研究資料和生產銷售批準申請書, 由厚生勞動大臣或地方行政部門按醫療用漢方制劑或一般用漢方制劑批準。
漢方藥的研究主要是選擇《一般用漢方制劑承認基準》中的處方, 或對1968—2015年批準生產的承認基準以外的漢方制劑進行仿制。若處方為《一般漢方基準》之外的或采用水提取以外的其他提取工藝的處方申請新的醫用漢方制劑, 則需要提供處方合理性依據并進行藥理毒理學和臨床研究, 不能減免。即研發新的漢方制劑, 除了藥學研究外, 還需要進行藥效、毒理以及臨床研究, 注冊要求多、研發難度大, 并需要有強大的資金支持, 因此, 目前來源于148個醫療用漢方處方的漢方藥有678個批文, 來源于294個一般用漢方處方的漢方藥有2367個批文, 自《一般漢方基準》頒布以來, 日本漢方制劑企業還未有進行新的醫用漢方制劑研發的成功案例。
3.3 日本漢方藥的品種
3.3.1 日本漢方制劑的生產動態分析
根據2017年日本漢方生藥制劑協會總務委員會編撰的《漢方制劑等生產動態》記載:2003—2004年和2010—2015年漢方制劑的統計目錄涉及91個品種, 從1988年以來是70種, 1991年增加至89種, 1999年又增加柴芩湯、大建中湯、牛車腎氣丸、清肺湯4個品種, 去掉八味丸、六味丸2個品種, 共計91個品種。統計結果顯示, 漢方制劑生產及進口金額整體呈遞增趨勢;2010—2015年漢方制劑生產及進口金額前10位的品種分別為補中益氣湯、大建中湯、柴芩湯、六君子湯、芍藥甘草湯、加味逍遙散、麥門冬湯、牛車腎氣丸、葛根湯、五苓散;2015年漢方制劑主要品種的生產及進口金額見圖1, 總金額位居第一的補中益氣湯約為85億日元 (約4.98億人民幣) , 排在第十位的五苓散約為35億日元 (約2.05億人民幣) 。
3.3.2 日本漢方藥的2015年生產動態分析
2015年, 日本漢方藥生產總金額為1 670.54億日元 (約97.89億人民幣) , 其中漢方制劑 (520) 為1 546.79億日元 (約90.64億人民幣) , 占漢方藥的92.6%, 生藥 (510) 35.41億日元 (約2.08億人民幣) , 占2.1%, 其他生藥及以漢方處方為基礎的醫藥品 (590) 83.34億日元 (約4.88億人民幣) , 占5.3%;日本醫療用漢方醫藥品生產總金額為1 320.55億日元 (約77.38億人民幣) , 醫療用漢方制劑生產為1 266.14億日元 (約74.20億人民幣) , 占日本漢方藥生產總金額的75.79%, 占醫療用漢方藥生產總金額的95.88%。
4 日本漢方藥的市場分析
3.3.1 日本漢方制劑的生產動態分析
根據2017年日本漢方生藥制劑協會總務委員會編撰的《漢方制劑等生產動態》記載:2003—2004年和2010—2015年漢方制劑的統計目錄涉及91個品種, 從1988年以來是70種, 1991年增加至89種, 1999年又增加柴芩湯、大建中湯、牛車腎氣丸、清肺湯4個品種, 去掉八味丸、六味丸2個品種, 共計91個品種。統計結果顯示, 漢方制劑生產及進口金額整體呈遞增趨勢;2010—2015年漢方制劑生產及進口金額前10位的品種分別為補中益氣湯、大建中湯、柴芩湯、六君子湯、芍藥甘草湯、加味逍遙散、麥門冬湯、牛車腎氣丸、葛根湯、五苓散;2015年漢方制劑主要品種的生產及進口金額見圖1, 總金額位居第一的補中益氣湯約為85億日元 (約4.98億人民幣) , 排在第十位的五苓散約為35億日元 (約2.05億人民幣) 。
3.3.2 日本漢方藥的2015年生產動態分析
2015年, 日本漢方藥生產總金額為1 670.54億日元 (約97.89億人民幣) , 其中漢方制劑 (520) 為1 546.79億日元 (約90.64億人民幣) , 占漢方藥的92.6%, 生藥 (510) 35.41億日元 (約2.08億人民幣) , 占2.1%, 其他生藥及以漢方處方為基礎的醫藥品 (590) 83.34億日元 (約4.88億人民幣) , 占5.3%;日本醫療用漢方醫藥品生產總金額為1 320.55億日元 (約77.38億人民幣) , 醫療用漢方制劑生產為1 266.14億日元 (約74.20億人民幣) , 占日本漢方藥生產總金額的75.79%, 占醫療用漢方藥生產總金額的95.88%。
4.1 漢方藥的流通渠道和促銷手段
日本漢方藥主要為內銷, 日本漢方藥企業基本是株式會社模式集工商一體的經營模型, 下屬若干個生產廠區負責藥品生產, 由藥企直接或通過中介機構將醫療用漢方藥銷售給醫院藥局, 一般用漢方藥銷售給藥店, 配置用漢方藥以家庭藥箱的形式分送至需要的家庭, 并定期由專人檢查藥箱使用情況。日本漢方藥宣傳、推銷只允許以學術會議或學術期刊為傳播載體進行, 藥品銷售渠道相對單一, 銷售過程比較簡捷。
日本漢方藥主要為內銷, 日本漢方藥企業基本是株式會社模式集工商一體的經營模型, 下屬若干個生產廠區負責藥品生產, 由藥企直接或通過中介機構將醫療用漢方藥銷售給醫院藥局, 一般用漢方藥銷售給藥店, 配置用漢方藥以家庭藥箱的形式分送至需要的家庭, 并定期由專人檢查藥箱使用情況。日本漢方藥宣傳、推銷只允許以學術會議或學術期刊為傳播載體進行, 藥品銷售渠道相對單一, 銷售過程比較簡捷。
